در ۱۳ ژوئن ۲۰۱۹ استراماچونی با قراردادی دو ساله به باشگاه فوتبال استقلال تهران پیوست. وی با استقلال شروع خوبی نداشت و پس از باخت در دربی تهران در بحران قرار گرفت اما پس از آن به یکباره با این تیم اوج گرفت و رکورد یازده بازی رسمی بدون شکست را به ثبت رساند که قبل از آن در هیچ تیمی موفق به انجام آن نشده بود. تیم استقلال تحت هدایت او با پیروزی ۴ بر ۲ مقابل تراکتور هزارمین امتیاز خود در تمام ادوار لیگ برتر فوتبال ایران را به دست آورده و استقلال را پس از مدت‌ها به صدر جدول لیگ برتر فوتبال ایران رساند. استقلال با هدایت استراماچونی از مدعیان اصلی قهرمانی در لیگ نوزدهم و لیگ قهرمانان آسیا ۲۰۲۰ به‌شمار می‌رفت اما وی پس از چند اولتیماتوم به مدیریت باشگاه جهت رفع مشکلاتی نظیر زمین تمرین نا مناسب، دیرکرد در پرداخت حقوق بازیکنان و کادرفنی و مشکل پرداخت و نقل و انتقال دستمزدش به بهانهٔ تحریم‌ها و ایجاد مشکلات قانونی برای وی در کشورش، او در نهایت سه بازی مانده به پایان نیم فصل ایران را ترک کرده و به کشورش بازگشت. پس از این اتفاق و در پی بحران به‌وجود آمده و خشم هواداران استقلال از مدیریت باشگاه، اعتراضات گسترده‌ای در محل باشگاه و مقابل وزارت ورزش و جوانان ایران صورت گرفت اما سرانجام، در ۱۲ دی ماه ۱۳۹۸ جدایی او از استقلال رسماً توسط باشگاه اعلام شده و فرهاد مجیدی جایگزین او شد.